Η Λέρος είναι γνωστή ως το νησί της θεάς Αρτέμιδος και από τα πανάρχαια χρόνια έπαιξε ουσιαστικό ρόλο λόγω της στρατηγικής της θέσης. Οι όρμοι του νησιού πρόσφεραν ασφαλή καταφύγια για όσους βρίσκονταν σε εμπόλεμη κατάσταση. Τα πρώτα ίχνη κατοίκησης στο νησί εντοπίστηκαν στο Παρθένι και τη Γούρνα και ανήκουν στην Νεολιθική Εποχή (4η χιλιετία π.Χ). Από τη Λέρο προερχόταν ο ιστορικός Φερεκύδης και ο Φιλόσοφος Δημόδοκος. Τον 5ο αιώνα η Λέρος επηρεάζεται από τους Ίωνες, αφού είχαν στενές οικονομικές, πολιτικές και πολιτιστικές σχέσεις με τη Μίλητο και γνωρίζει μεγάλη πνευματική άνθηση. Το 494 π.Χ., η Λέρος μαζί με τη Μίλητο καταλήφτηκαν από τους Πέρσες. Τα βυζαντινά χρόνια (τέλος 3ου αιώνα μ.Χ και μετά) αφήνουν στο νησί αξιόλογα δείγματα εκκλησιαστικής αρχιτεκτονικής και οχυρωματικά έργα. Κατά την περίοδο αυτή χτίζεται το Κάστρο του Παντελίου, ενώ το Κάστρο των Λεπίδων, στην περιοχή του οποίου σώζονται όμως και λείψανα παλαιότερου τοίχου «κυκλώπειας» κατασκευής, χρονολογείται από τους ελληνιστικούς χρόνους, αλλά χρησιμοποιείται ως καταφύγιο των κατοίκων κατά τη μεσοβυζαντινή περίοδο. Ο σημερινός ναός της Παναγίας του Κάστρου χτίστηκε περί τα τέλη του 17ου αιώνα, ενώ στους μεσοβυζαντινούς χρόνους χρονολογείται η μονόχωρη τοιχογραφημένη εκκλησία της Αγ.Τριάδας. Το 1314 καταλαμβάνουν τη Λέρο οι Ιππότες του Αγίου Ιωάννη της Ρόδου, οι οποίοι παρέμεινα μέχρι το 1521. Την περίοδο της Τουρκοκρατίας η Λέρος διατηρεί ένα περιορισμένο βαθμό αυτονομίας. Κατά τη διάρκεια της Ελληνικής Επανάστασης του 1821, οι Λέριοι συμμετέχουν και ενισχύουν τον αγώνα με εφοδιασμό του Πολεμικού Ναυτικού. Το 1912 τα Δωδεκάνησα καταλαμβάνονται από Ιταλούς. Λόγω της γεωγραφικής της θέσης μετατράπηκε σε ιταλική ναυτική και αεροναυτική βάση. Στο Λακκί χτίζεται μία νέα πόλη με μοντέρνα πολεοδομία και αρχιτεκτονική, πρωτοποριακή για την εποχή της σε όλη την Ευρώπη. Κατά τη διάρκεια του Β’ Παγκοσμίου οι γερμανοί, που έχουν ήδη καταλάβει τη Ρόδο και την Κω, στρέφονται εναντίον της Λέρου, την οποία υπερασπίζονται Ιταλοί και Άγγλοι. Στις 26 Σεπτεμβρίου, το φημισμένο Ελληνικό αντιτορπιλικό Βασίλισσα Όλγα βυθίστηκε από τα γερμανικά αεροπλάνα. Στις 18 Νοεμβρίου, το νησί κατελήφθη από τους Γερμανούς μετά από σφοδρές μάχες μέχρι τις 8 Μαίου. Το νησί απελευθερώνεται με την απελευθέρωση και παράδοση της Δωδεκανήσου στους ΄Αγγλους στις 09.05.1945. Ακολουθεί βρετανική κατοχή και τέλος της 7η Μαρτίου του 1948, η Λέρος ενσωματώνεται μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα στην Ελλάδα. Στην πρόσφατη ιστορία της Λέρου εντάσσεται η χρησιμοποίηση του νησιού από τη στρατιωτική χούντα (1967-74) ως τόπου κράτησης πολιτικών κρατουμένων, σε δύο στρατόπεδα, στο Λακκί και στο Παρθένι. Ενώ το νησί επελέγη για τη δημιουργία κρατικού ψυχιατρείου (1957), προκειμένου να αποσυμφορηθούν άλλα ελληνικά ψυχιατρεία. Από το 1989 η Λέρος αξιοποιεί προγράμματα αποιδρυματοποίησης και ψυχοκοινωνικής αποκατάστασης των ασθενών, και η τοπική κοινωνία συνεργάζεται στη διαδικασία επανένταξης των ασθενών.